Seit ihrer Markteinführung 1965 dominiert die S-Klasse den Wettbewerb im Luxus-Segment. Mit über 2,7 Mio. verkauften Limousinen und Coupés ist das Flaggschiff der Marke Mercedes-Benz ohne Unterbrechung Marktführer mit einem weltweiten Marktanteil von derzeit über 36 Prozent. Dr. Joachim Schmidt, Mitglied des Geschäftsfeldvorstandes Mercedes Car Group, Vertrieb und Marketing: "Die S-Klasse ist trotz steigender Wettbewerbsintensität die meistgefragte Luxus-Limousine der Welt." Dies gelte, so Schmidt, auch für die wichtigsten Auslandsmärkte: "Sowohl in Westeuropa, den USA als auch in Japan bleibt die S-Klasse im sechsten Jahr ihres Lebenszyklus mit klarem Abstand zu den Hauptwettbewerbern die "Nummer 1" unter den Luxus-Automobilen." Untermauert wird diese Führungsrolle insbesondere durch die Marktführerschaft von Mercedes-Benz bei der 12 Zylinder-Motorisierung.
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Vor allem die S-Klasse Limousine trägt mit rund 2,6 Mio. verkauften Modellen zu dieser positiven Bilanz bei. Allein für die aktuelle Version entschieden sich seit der Markteinführung im Herbst 1998 rund eine halbe Million Kunden entschieden. Aber auch die S-Klasse Coupés begeistern ihre Klientel. Seit der Markteinführung wurden über 160.000 Coupés an Kunden in aller Welt ausgeliefert.
Hinsichtlich der Kundenloyalität verzeichnet die S-Klasse über alle Triademärkte hinweg absolute Spitzenwerte in der Automobilindustrie. Die höchste Loyalität erzielt die S-Klasse in Japan mit einer Rate von 84 Prozent, gefolgt von Westeuropa mit 73 Prozent und den USA mit 66 Prozent.
Auch auf dem Gebiet der Pkw-Sicherheitsentwicklung dokumentiert die S-Klasse ihre herausragende Rolle als Trendsetter für die gesamte Automobilindustrie. Zu den Pionierleistungen im Bereich der passiven Sicherheit zählt das Anti-Blockier-System ABS, das 1978 erstmals in der S-Klasse zum Einsatz kam. 1981 wurden in dieser Baureihe zum ersten Mal Airbag und Gurtstraffer angeboten, außerdem wegweisende Fahrdynamik-Konzepte wie ASR, ESP oder AIRMATIC. Für die aktuelle S-Klasse der Baureihe 220 wurden über 30 Neuentwicklungen mit insgesamt 340 Patenten angemeldet. Insbesondere das Insassenschutzsystem PRE-SAFE, das einen drohenden Unfall bereits im voraus erkennen und vorsorglich Schutzmaßnahmen aktivieren kann, läutete eine neue Ära der Fahrzeugsicherheit ein.
Zahlreiche nationale wie internationale Auszeichnungen wie der Design-Preis "Autonis" (Auto Straßenverkehr, Deutschland u.a. 2002), "Bestes Auto seiner Klasse" (USA, Automobilclub 2002) oder "Umweltverträglichstes Automobil der Oberklasse" für den S320 CDI (Deutschland, Öko-Trend 2004) würdigen die S-Klasse in ihrer gesamten Bandbreite.